Pesquisadores desenvolveram uma terapia genética que resgata defeitos ciliares em células da retina afetadas por um tipo de amaurose congênita de Leber (LCA), doença que causa cegueira na primeira infância.
- País:
- Estados Unidos
Pesquisadores desenvolveram uma terapia genética que resgata defeitos ciliares em células da retina afetadas por um tipo de amaurose congênita de Leber (LCA), doença que causa cegueira na primeira infância. 'É tão triste ver crianças ficando cegas desde o início precoce da LCA. A deficiência de NPHP5 causa cegueira precoce em sua forma mais leve e, em formas mais graves, muitos pacientes também apresentam doença renal junto com degeneração da retina', disse o principal investigador do estudo, Anand Swaroop , Ph.D. , pesquisador sênior do NEI Neurobiology Neurodegeneration and Repair Laboratory. 'Nós projetamos uma abordagem de terapia genética que pode ajudar a prevenir a cegueira em crianças com esta doença e uma que, com pesquisas adicionais, talvez possa até ajudar a tratar outros efeitos da doença'.
LCA é uma doença genética rara que leva à degeneração da retina sensível à luz na parte de trás do olho. Defeitos em pelo menos 25 genes diferentes podem causar LCA. Embora haja um tratamento de terapia genética disponível para uma forma de LCA, todas as outras formas da doença não têm tratamento. O tipo de LCA causado por mutações no NPHP5 é relativamente raro. Causa cegueira em todos os casos e, em muitos casos, também pode levar à insuficiência dos rins, uma condição chamada Síndrome de Senior-Loken. Três pós-doutorandos, Kamil Kruczek, Ph.D. , Zepeng Qu, Ph.D. , e Emily Welby, Ph.D. , juntamente com outros membros da equipe de pesquisa coletaram amostras de células-tronco de dois pacientes com deficiência de NPHP5 no NIH Clinical Center. Essas amostras de células-tronco foram usadas para gerar organoides da retina, aglomerados de tecidos cultivados que possuem muitas das características estruturais e funcionais da retina nativa real. Os organoides da retina derivados do paciente são particularmente valiosos porque imitam de perto o genótipo e a apresentação da doença da retina em pacientes reais e fornecem um ambiente de tecido 'semelhante ao humano' para testar intervenções terapêuticas, incluindo terapias genéticas. Como nos pacientes, esses organoides da retina mostraram defeitos nos fotorreceptores, incluindo a perda da porção do fotorreceptor chamada 'segmentos externos'.
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Em uma retina saudável, os segmentos externos dos fotorreceptores contêm moléculas sensíveis à luz chamadas opsinas. Quando o segmento externo é exposto à luz, o fotorreceptor inicia um sinal nervoso que viaja para o cérebro e medeia a visão. O segmento externo do fotorreceptor é um tipo especial de cílio primário, uma estrutura antiga encontrada em quase todas as células animais. Em um olho saudável, acredita-se que a proteína NPHP5 fique em uma estrutura semelhante a um portão na base do cílio primário que ajuda a filtrar as proteínas que entram no cílio. Estudos anteriores em camundongos mostraram que o NPHP5 está envolvido no cílio, mas os pesquisadores ainda não sabem o papel exato do NPHP5 no cílio fotorreceptor, nem está claro exatamente como as mutações afetam a função da proteína.
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No presente estudo, os pesquisadores encontraram níveis reduzidos de proteína NPHP5 dentro das células organoides da retina derivadas do paciente, bem como níveis reduzidos de outra proteína chamada CEP-290, que interage com NPHP5 e forma o portão primário do cílio. (Mutações no CEP-290 constituem a causa mais comum de LCA.) Além disso, os segmentos externos dos fotorreceptores nos organoides da retina estavam completamente ausentes e a proteína opsina que deveria estar localizada nos segmentos externos foi encontrada em outro lugar no corpo celular do fotorreceptor . Quando os pesquisadores introduziram um vetor viral adeno-associado (AAV) contendo uma versão funcional do NPHP5 como um veículo de terapia genética, os organoides da retina mostraram uma restauração significativa da proteína opsina concentrada no local adequado nos segmentos externos. Os resultados também sugerem que o NPHP5 funcional pode ter estabilizado o portão primário do cílio. (ANI)